OSTEONECROSI DA BIFOSFONATI E OZONO TERAPIA
Data: 26/05/2011
I bifosfonati (BP) sono
molecole che da anni vengono utilizzate per trattare o prevenire i
disturbi ossei quali le complicazioni scheletriche nei pazienti
affetti da mieloma multiplo, metastasi osteolitiche di tumori
solidi, oppure da malattie osteometaboliche quali l’osteoporosi e
la malattia di Paget. Dal punto di vista farmacologico i BP sono
degli analoghi strutturali del pirofosfato inorganico e agiscono
bloccando l’azione degli osteoclasti. Il crescente utilizzo dei
BP, è correlato all’aumentato numero di casi che associa
l’assunzione di queste molecole con l’insorgenza di un evento
avverso grave quale l’osteonecrosi mascellare (ONJ). Il primo
caso di ONJ da bifosfonati (BRONJ) è stato descritto da Marx et al
nel 2003 che definisce la patologia come una necrosi all’osso
mascellare resistente alla terapia convenzionale per più di 8
settimane e che colpisce pazienti in terapia con BP non sottoposti
a radioterapia della mandibola (1,2). A causa di complicazioni
quali dolore non trattabile, difficoltà nell’alimentarsi,
sinusiti, insorgenza di ascessi nei tessuti molli o fistole orali,
la BRONJ viene considerata una patologia in grado di
danneggiare in modo significativo la qualità di vita dei
pazienti.
Il rischio di insorgenza di ONJ in pazienti sottoposti a terapia con BP per via endovenosa è molto elevato (1-12%), mentre in seguito ad assunzione orale il rischio è basso (0.01-0.04%) (1). Ad oggi non sono ancora note le cause che aumentano il rischio di insorgenza e di conseguenza le misure necessarie per minimizzarlo.
L’incremento negli anni di questo evento avverso è stato tale da spingere il CHMP dell’EMA a stilare, in seguito ad una revisione sul rischio di ONJ associata all’uso di BP, un comunicato ufficiale (EMA/CHMP/292475/2009) che informa di “un aumentato rischio di osteonecrosi della mandibola nei pazienti in trattamento con questi farmaci….”.
Una revisione sui 138 articoli presenti in letteratura (circa 1600 pazienti) ha evidenziato che le donne sono maggiormente colpite rispetto agli uomini (61% vs 39%), che la patologia ha prevalentemente localizzazione mandibolare (65%; mascellare solo il 27%), insorge nell’88% dei pazienti sottoposti a terapia endovenosa e nel 12% di quelli in terapia orale. I principi attivi maggiormente coinvolti nell’insorgenza della BRONJ sono l’alendronato assunto oralmente (77%) e lo zelodronato somministrato endovena (53%).
Anche se i maggiori fattori di rischio associati all’insorgenza di BRONJ sono, la potenza dei bifosfonati, la dose e la modalità di somministrazione esistono altre cause quali il sesso, i fattori genetici, il fumo le estrazioni dentali e le piaghe da decubito da protesi. Altri fattori di rischio che possono influenzare la comparsa di insorgenza sono l’insufficienza renale, il diabete, l’obesità, le patologie vascolari, le parodontopatie, gli steroidi ed i farmaci antineoangiogenetici. Negli ultimi anni gli addetti ai lavori hanno preso atto del fatto che uno degli eventi scatenanti la BRONJ potrebbero essere le procedure chirurgiche, quali le estrazioni dentali.
La terapia della BRONJ è ancora oggi un problema aperto non esistendo linee guida basate su evidenze scientifiche. In letteratura non sono stati riportati trattamenti inequivocabilmente efficaci e la sospensione della terapia con BP non porta a guarigione. I due approcci terapeutici principali per la cura di questa patologia sono l’antibiotico terapia e l’intervento chirurgico. Quest’ultimo è consigliato solo per pazienti in Stadio III (65% degli interventi sono conservativi e solo il 35% altamente demolitivi) che difficilmente rispondono in modo adeguato. Relativamente agli antibiotici, la cui assunzione è indicata negli Stadi I e II, i più prescritti sono le aminopenicilline (39%), combinazione aminopenicillina ed inibitore della beta lattamasi (28%), metossipenicillina (26%). A queste terapie in genere segue un secondo ciclo di trattamento antibiotico con altri antimicrobici come ad esempio clindamicina, tetracicline e fluorochinoloni (3).
In letteratura sono insufficienti gli studi in cui i pazienti sono stati sottoposti a procedure terapeutiche sperimentali alternative quali: terapia con ossigeno iperbarico, applicazione in sede di plasma arricchito di piastrine, biostimolazione con laser.
Limitatamente all’ozono terapia è invece importante sottolineare che l’ozono è utilizzato dai dentisti e dai medici da circa cento anni per una varietà di indicazioni tra cui la cura delle carie dentali. L’ozono ha un effetto positivo sia sui tessuti molli, che sull’osso attraverso la stimolazione di antiossidanti endogeni ed il blocco del pathway della xantina/xantina ossidasi per la generazione di radicali liberi dell’ossigeno. Inoltre, l’ozono aumenta la concentrazione di globuli rossi e di emoglobina e stimola la diapedesi e la fagocitosi del sistema reticolo istocitario.
Studi pre-clinici eseguiti in animali affetti da parondontopatie, trattati con infusione di ozono in situ, hanno dato esito positivo; i risultati hanno evidenziato non solo una riduzione dell’infiammazione, ma anche una completa risoluzione a livello osseo (4).
E’ stato inoltre dimostrato, in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con BP, che l’ozono è in grado di aumentare i benefici sia della terapia chirurgica, sia di quella antibiotica (5-8) quando somministrato come gas prima e dopo l’intervento dentistico. Altri Autori hanno utilizzato con successo l’ozono terapia in pazienti affetti da necrosi avascolare della mandibola in quanto l’effetto stimolante dell’ozono rappresenta un possibile aiuto per il paziente affetto da necrosi avascolare anche per le proprietà antibatteriche ed antalgiche.
Infine, Ripamonti et al hanno proposto delle applicazioni locali (con dispositivo siliconato) di olio medico ozonozzizato associate alla terapia antibiotica (9) ottenendo risultati molto incoraggianti. Gli autori affermano che il risultato ottenuto suggerisce che questa tecnica può rappresentare una ottima tecnica non invasiva per il trattamento della BRONJ. Quindi rispetto agli altri approcci non convenzionali l’ozono terapia ha il vantaggio di avere un’utile risvolto nella gestione delle aree osteonecrotiche delle ferite chirurgiche o delle sedi post estrattive nei pazienti in terapia con BP per la stimolazione della proliferazione cellulare e per la guarigione dei tessuti molli.
Il rischio di insorgenza di ONJ in pazienti sottoposti a terapia con BP per via endovenosa è molto elevato (1-12%), mentre in seguito ad assunzione orale il rischio è basso (0.01-0.04%) (1). Ad oggi non sono ancora note le cause che aumentano il rischio di insorgenza e di conseguenza le misure necessarie per minimizzarlo.
L’incremento negli anni di questo evento avverso è stato tale da spingere il CHMP dell’EMA a stilare, in seguito ad una revisione sul rischio di ONJ associata all’uso di BP, un comunicato ufficiale (EMA/CHMP/292475/2009) che informa di “un aumentato rischio di osteonecrosi della mandibola nei pazienti in trattamento con questi farmaci….”.
Una revisione sui 138 articoli presenti in letteratura (circa 1600 pazienti) ha evidenziato che le donne sono maggiormente colpite rispetto agli uomini (61% vs 39%), che la patologia ha prevalentemente localizzazione mandibolare (65%; mascellare solo il 27%), insorge nell’88% dei pazienti sottoposti a terapia endovenosa e nel 12% di quelli in terapia orale. I principi attivi maggiormente coinvolti nell’insorgenza della BRONJ sono l’alendronato assunto oralmente (77%) e lo zelodronato somministrato endovena (53%).
Anche se i maggiori fattori di rischio associati all’insorgenza di BRONJ sono, la potenza dei bifosfonati, la dose e la modalità di somministrazione esistono altre cause quali il sesso, i fattori genetici, il fumo le estrazioni dentali e le piaghe da decubito da protesi. Altri fattori di rischio che possono influenzare la comparsa di insorgenza sono l’insufficienza renale, il diabete, l’obesità, le patologie vascolari, le parodontopatie, gli steroidi ed i farmaci antineoangiogenetici. Negli ultimi anni gli addetti ai lavori hanno preso atto del fatto che uno degli eventi scatenanti la BRONJ potrebbero essere le procedure chirurgiche, quali le estrazioni dentali.
La terapia della BRONJ è ancora oggi un problema aperto non esistendo linee guida basate su evidenze scientifiche. In letteratura non sono stati riportati trattamenti inequivocabilmente efficaci e la sospensione della terapia con BP non porta a guarigione. I due approcci terapeutici principali per la cura di questa patologia sono l’antibiotico terapia e l’intervento chirurgico. Quest’ultimo è consigliato solo per pazienti in Stadio III (65% degli interventi sono conservativi e solo il 35% altamente demolitivi) che difficilmente rispondono in modo adeguato. Relativamente agli antibiotici, la cui assunzione è indicata negli Stadi I e II, i più prescritti sono le aminopenicilline (39%), combinazione aminopenicillina ed inibitore della beta lattamasi (28%), metossipenicillina (26%). A queste terapie in genere segue un secondo ciclo di trattamento antibiotico con altri antimicrobici come ad esempio clindamicina, tetracicline e fluorochinoloni (3).
In letteratura sono insufficienti gli studi in cui i pazienti sono stati sottoposti a procedure terapeutiche sperimentali alternative quali: terapia con ossigeno iperbarico, applicazione in sede di plasma arricchito di piastrine, biostimolazione con laser.
Limitatamente all’ozono terapia è invece importante sottolineare che l’ozono è utilizzato dai dentisti e dai medici da circa cento anni per una varietà di indicazioni tra cui la cura delle carie dentali. L’ozono ha un effetto positivo sia sui tessuti molli, che sull’osso attraverso la stimolazione di antiossidanti endogeni ed il blocco del pathway della xantina/xantina ossidasi per la generazione di radicali liberi dell’ossigeno. Inoltre, l’ozono aumenta la concentrazione di globuli rossi e di emoglobina e stimola la diapedesi e la fagocitosi del sistema reticolo istocitario.
Studi pre-clinici eseguiti in animali affetti da parondontopatie, trattati con infusione di ozono in situ, hanno dato esito positivo; i risultati hanno evidenziato non solo una riduzione dell’infiammazione, ma anche una completa risoluzione a livello osseo (4).
E’ stato inoltre dimostrato, in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con BP, che l’ozono è in grado di aumentare i benefici sia della terapia chirurgica, sia di quella antibiotica (5-8) quando somministrato come gas prima e dopo l’intervento dentistico. Altri Autori hanno utilizzato con successo l’ozono terapia in pazienti affetti da necrosi avascolare della mandibola in quanto l’effetto stimolante dell’ozono rappresenta un possibile aiuto per il paziente affetto da necrosi avascolare anche per le proprietà antibatteriche ed antalgiche.
Infine, Ripamonti et al hanno proposto delle applicazioni locali (con dispositivo siliconato) di olio medico ozonozzizato associate alla terapia antibiotica (9) ottenendo risultati molto incoraggianti. Gli autori affermano che il risultato ottenuto suggerisce che questa tecnica può rappresentare una ottima tecnica non invasiva per il trattamento della BRONJ. Quindi rispetto agli altri approcci non convenzionali l’ozono terapia ha il vantaggio di avere un’utile risvolto nella gestione delle aree osteonecrotiche delle ferite chirurgiche o delle sedi post estrattive nei pazienti in terapia con BP per la stimolazione della proliferazione cellulare e per la guarigione dei tessuti molli.
